國家藥品監督管理局10月8日晚發布消息：正式批准1類創新藥多格列艾汀片上市。該藥品適用於單獨用藥或與二甲雙胍聯合用藥，改善2型糖尿病患者的血糖控制。大江東工作室注意到，上海藥監局稱：這款本市自主研發的1類全球創新藥由華領醫藥技術（上海）有限公司研發並持有、上海迪賽諾生物醫藥有限公司受托生產，是張江研發、上海生產的典型代表，也是上海試點藥品上市許可持有人制度（MAH）、推動創新研發成果快速上市的成功案例。

1類創新藥，是新藥中的“王冠”。美國糖尿病協會的前任主席John Buse稱，多格列艾汀可能是近10年來第一類全新的糖尿病藥物。華領醫藥員工很激動，“最值得驕傲的，這款走過十年的創新藥是全球首創、中國首發，中國1.4億2型糖尿病患者有了新的治療方案，還有機會讓全球5億多糖尿病患者受益。”

創新理念：採用穩態思路，創制糖尿病新藥

為什麼中國很多糖尿病人表現是消瘦，而美國糖尿病人則胖子居多。華領醫藥創始人、董事長陳力分析，“中國患者主要病因是胰島功能損傷，餐后血糖升高﹔歐美人群餐后血糖不高，空腹血糖高。東西方飲食習慣不同，中國人的供糖機制主要是澱粉，歐美人主要是吃肉，需要先把脂肪、蛋白質等轉化成葡萄糖。”

華領採用穩態調控思路創制了這款葡萄糖激酶激活劑（GKA）類新藥，在這一領域，全球多家藥企研發了20余年並未取得成果。

“穩態理論就是一個動態的平衡，人體血糖受兩個激素調節，血糖高時分泌胰島素降低血糖，血糖低時分泌胰高糖素升高血糖。我們的新藥創制思路，就是想通過這個穩態調節來控制糖尿病，而不是像歐美的創制思路隻把糖降下來，這是兩種不同的思維邏輯。”

“我們做了兩個3期臨床試驗，篩選了2000多人，入組了1200多人。此前也在美國進行過1期臨床試驗，中西方臨床試驗受試者的體重差別很大，中國的BMI（體重指數）是25左右，美國的則是35左右。如果按美國糖尿病人給藥——減重、減肥，中國病人的葡萄糖攝取就會不夠，一些通過抑制食欲控制飲食的藥物還可能引發抑郁。”陳力說。

陳力（左二）在華領實驗室

陳力曾供職跨國公司羅氏總部，負責肥胖疾病研究。2004年，他回到上海，建立羅氏中國研發中心並擔任首席科學官。“肥胖導致糖尿病，美、歐為此研究了幾十年。但我回國后發現，不對，中國人吃的東西與歐美人不同，用藥不能一樣。”

糖尿病最早的藥物，是100年前發現的胰島素，讓糖尿病變成不會突然致死的慢性病，后來逐漸出現了靶向藥物，華領醫藥的葡萄糖激酶激活劑多格列艾汀，以血糖傳感器——葡萄糖激酶（GK）為靶點，解決人體對血糖變化的不敏感問題。

新的創制理念，帶來一系列新的突破。這款新藥打破20年葡萄糖激酶激活劑的成藥禁區，“修復傳感，重塑穩態，從源頭上治療糖尿病”。

創新環境：中國有做顛覆式創新藥的可能

在張江生物醫藥產業，華領醫藥是第一家由風險投資機構投資、國家隊領銜帶動境外資本投資，第一家生物技術企業做原始創新10年就做出全球首創新藥。

從1994年的2.5%，到2002年的5.5%，再到2008年的9.7%，中國糖尿病患病率實現“三級跳”。2008年4月15日，中科院《科學新聞》刊文稱，中國已成糖尿病第一大國。在這個背景下，2010年，陳力離開羅氏中國研發中心，2011年創辦華領醫藥。

選擇什麼項目？陳力反復思考：做仿制藥，中國市場大，投資回報快﹔做世上沒有的新藥，要花很多資金和時間成本，風險巨大，未必成功。

出乎意料，所有投資人都希望他做后者——讓中國百姓有好藥吃，做顛覆式創新藥！上海聯和投資成為華領醫藥第一個國有背景投資人。

華領還吸引到國外生物醫藥領域頂級投資人注意。

華領的天使投資人，投資了多家國際頭部創新企業的鮑勃·尼爾森（Robert Nelsen）鼓勵陳力，“你在羅氏一直做突破性的、首創新藥的工作，應該也在中國創辦一家真正的生物醫藥創新公司。”這對陳力是莫大鼓勵。華領此后長達10年的新藥臨床試驗與研發奠定了穩定基礎，歷經臨床前研究和1-3期臨床試驗，投資超過10億元。

過了投資關，還有人才關。華領醫藥選擇在張江藥谷創業，陳力評價，“浦東營造創新環境比較仔細，人才港、人才城等留得住人。張江藥谷大量生物技術公司不斷涌現，創新生態圈和創新人才都在這裡。”

華領醫藥吸引了一批精英人才。首席醫學官張怡博士最初是轉化醫學部總監，現在已是首席醫學官、高級副總裁。經過10來年磨練，她從一位醫學博士，成長為新藥創新、臨床醫學研究領軍人物。華領負責生產的高級副總裁佘勁博士，在藥物研發到2期臨床時應邀來到華領，研究開發多格列艾汀的生產工藝，帶領華領實現從1公斤到100噸的藥物放大生產。在華領，類似的年輕人還有很多。

華領快速成長，發展空間不斷擴張。“好項目不缺土地”、“好項目不缺資金”，這是浦東的承諾。“我們決定將全球運營總部放在浦東，張江土地資源極稀缺，仍將一幢大樓租給我們。”華領政府事務負責人朱燕敏深有感觸，“浦東對企業資助很及時，我們獲得國家重大專項資金，浦東、張江及時給予配套﹔我們申請獲批為高成長性總部，浦東按政策給予一系列補貼，都是及時雨！”

2021年4月23日，華領將華堂寧上市許可申請資料遞交國家藥品監督管理局，數量超過了100箱

創新制度：將科學家從生產中解放出來專注研發

創新藥的重大支撐，還有政策與制度。

藥品生產，曾是華領遇到的最大困境。中國的生物技術公司要做好研發創新，還要承擔生產任務，以保証產品質量、安全性、有效性。

以往，一個新藥要臨床試驗，得先把藥生產出來。建造符合GMP標准的車間，建設要花三年﹔報到國家藥監局再查驗審批，加起來得三五年，還要巨大的投資，創新醫藥企業難以承受。況且新藥是否成功還是未知數，即使成功，一個初創新藥也難以撐起一個工廠。

制度創新因為企業需求而誕生。在上海藥監局推動下，2016年國家藥監局啟動試點“藥品上市許可持有人制度”，華領醫藥首批“吃螃蟹”。最終，形成了華領研發新藥，藥明康德、迪賽諾等公司代工生產其新藥的模式。

大家開始擔心，產品出現問題怎麼辦？初創企業能負起這個責任？張江為此拿出5000萬元，設立“張江藥品上市許可持有人試點基金”，如果委托代工生產出現藥害事故，政府基金兜底，讓各方放下包袱，推動了新制度的實施。

華領2期臨床結束，3期臨床急需放大生產，張江藥谷的迪賽諾生物醫藥有限公司，是一家通過FDA和WHO國際認証的制劑企業，距當時華領辦公室不到500米，很快被華領確定為生產受托人。迪賽諾總經理安曉霞說，每周三雙方定期召開工作會議，像一個團隊一樣，討論研究生產轉化、工藝、質量等問題，共同攻克一系列難題，“除了滿足華領3期臨床用藥需求，還完成了全部技術轉移和申報生產的各項工作，包括商業化生產准備。”

這一模式對新藥研發很重要。“華領科學家們可以將更多時間、資源、資金用於新藥研發和制定標准，MAH制度解放了科學家，也避免制藥生產線重復建設，有利盤活制藥企業的資源，我們也是受益者。”安曉霞說。

目前，新藥命名為華堂寧，華領是其上市許可持有人，由迪賽諾助其生產，拜耳助其銷售，產品上市后，安全性、有效性、質量風險和運營管理風險仍由華領承擔。“沒有這個制度安排，新藥上市可能會等待更久。”陳力說。

上海迪賽諾公司車間生產多格列艾汀片的場景

創新模式：多方參與，多方共贏

新藥研發及臨床過程也不乏重大創新。

這款新藥，有新概念、新機制、新結構、新技術和新療效等“五新”特征，先后列入國家“十二五”、“十三五”醫藥創新重大專項，是國家扶持原創、首創新藥的一個有力証明。

首創新藥研發過程如何做好風險管控？“比如，新冠疫情來了，臨床試驗涉及幾十家單位，如何確保試驗不受影響？都得事前做好設計。”陳力說，做一個大的臨床試驗，跟打一場大型戰役一樣，動用很多資源，最終才確保了試驗不停頓，並保証了進度。

一系列突破，與華領醫藥創新性運營模式密切相關。整個研發過程均由中國研發團隊和中國臨床研究者主導設計完成，共300多位研究者參與華領的臨床開發。2022年5月，著名醫學期刊《自然-醫學》刊發了多格列艾汀兩個3期臨床的結果。兩篇論文分別詳細展示和描述了多格列艾汀單藥（SEED研究）用於治療新診斷未用藥2型糖尿病患者，以及多格列艾汀聯合二甲雙胍（DAWN研究）用於治療二甲雙胍足量治療失效2型糖尿病患者的臨床療效和安全特征。參與兩篇論文寫作的研究單位近百家，作者超過100人。包括中華醫學會糖尿病學分會主任委員、南京大學醫學院附屬鼓樓醫院朱大龍教授，前中華醫學會糖尿病學分會主任委員、現任亞洲糖尿病學會副主席、中日友好醫院楊文英教授，中華醫學會糖尿病學分會副主任委員、復旦大學附屬中山醫院李小英教授等中國內分泌學界大咖級醫生。

他們一致認為，該藥針對GK靶點的研發，對糖尿病治療非常有意義。臨床試驗期間表現出的長期穩定療效和安全性，為臨床醫生提供創新選擇的同時，拓寬了重塑血糖穩態的血糖管理新思路，可能在源頭上控制糖尿病。

華領科學顧問委員會和專家委員會還囊括了眾多享譽國際的內分泌專家和藥物開發專家，包括葡萄糖激酶之父、國際內分泌最高獎項Rolf Luft獎獲獎者Franz Matschinsky教授，提出糖尿病發病機制“八重奏”理論的Ralph DeFronzo博士，以及國際新藥開發專家John Baldwin博士等。

在研發、生產，乃至未來銷售、物流等整產業鏈建設中，華領醫藥合作伙伴還包括60多家外包合作機構。多方力量協力創造了這款全球首創藥物。

中國科學院院士、重大新藥創制國家重大科技專項技術副總師陳凱先評價：“重大專項支持的項目中，這是非常有標志性、有顯示度的一個成就，也是一個裡程碑。”

十年，十個億，華領醫藥實現“從創新概念轉化為創新產品”的重大突破，為中國開發全球首創新藥探索出一條自主研發的可行路徑。

（來源：人民日報中央廚房-大江東工作室）

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