上海肿瘤医院为难治性三阴性乳癌开出精准治疗方案

人民网上海7月27日电（记者 姜泓冰）复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主任邵志敏教授团队为“多轮治疗后仍出现进展的三阴性乳腺癌”开出了“精准治疗方案”：结合这类晚期难治性三阴性乳癌的“基因图谱”和其中500多个基因热点的检测数据，根据前期发明的“复旦分型”，开展精准治疗，成功将治疗后肿瘤缩小的患者比例从不到10%提升至29%；其中部分亚型三阴性乳腺癌患者100%获得缓解，疗效远超国际前沿水平。该项研究成果于7月27日在国际顶尖学术期刊《细胞研究》（Cell Research，影响因子20.5）发表。

按图索骥：三阴性乳癌分型有了“快捷方式”

据了解，三阴性乳腺癌因雌激素受体、孕激素受体和HER-2三个主要治疗靶点均为阴性而被称为“三阴”，在所有乳腺癌患者中约占15%，由于缺乏靶点、复发转移风险高而被认为是“最毒、最凶险”的乳腺癌。其中，因经历过多轮治疗后病情仍然进展的三阴性乳腺癌更是接近“山穷水尽”，经常规治疗肿瘤缩小的患者不到10%。

如何让这部分患者获得希望？复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主任邵志敏教授团队经过5年研究，于2019年绘制出全球最大的三阴性乳癌基因图谱，证实三阴性乳癌不是一种单一类型疾病，而是“鱼龙混杂”的集体，可以通过深入研究进一步细分类型。经基因序列和表达加强研究，或将破解其“无靶点”的难题。

通过庞大的基因数据分析，研究团队根据不同基因特征，在国际上首次提出“复旦分型”标准，并据此将三阴性乳腺癌分为4个不同亚型：免疫调节型、腔面雄激素受体型、基底样免疫抑制型、间质型。

“实验室的大量测序为我们提供了丰富的基因数据，但在临床上需要更简易、快捷的操作来鉴别三阴性乳腺癌的分型，以便指导准确治疗。”邵志敏教授表示，“经过一系列计算分析，我们设置了4个在临床上常用的免疫组化标志物（雄激素受体、CD8、FOXC1、DCLK1），作为三阴性乳腺癌亚型的‘标签’。临床上只要通过对这4个‘标签’进行检测，就可以快速得出分型结果。”

经过大量的实验验证，通过4个“标签”检测的结果与患者基因检测结果高度一致，保证了检测的精确性。同时，这一寻找“标签”的方法仅需进行数百元价格的免疫组化检测，诊断耗时短，具有广泛的可推广性。

有的放矢：大大提高“最难治”乳癌缓解率

研究团队进一步分析发现，不同的三阴性乳腺癌亚型的癌细胞表现出的特性也有较大差异。邵志敏教授举例说，免疫调节型三阴性乳腺癌细胞周围有大量淋巴细胞，意味着此类亚型可能对免疫治疗敏感；腔面雄激素受体型乳腺癌细胞有明显的HER-2基因突变，这类病人可能适用针对性的靶向治疗。

基于精准的分型方法，邵志敏教授和王中华教授团队开展了一项名为“FUTURE（未来）”的“伞形”研究，针对那些已经过多轮治疗仍有进展的三阴性乳腺癌，进行分型及基因检测，指导后续相应的精准治疗。研究中纳入了69例“最难治”三阴性乳腺癌患者。结合分型“标签”分类后，研究团队检测了500多个热点基因，精准锁定不同分类患者癌细胞的特征，随后予以相应的靶向治疗。

“这些几乎再无药可治的患者中，约29%肿瘤明显缩小，远超过当前国际前沿治疗方法10%左右的缓解率！”邵志敏教授说，“更让人兴奋的是，那些归类为‘免疫调节型’的难治性三阴性乳腺癌患者，通过免疫治疗和联合化疗的方法，有52.6%的肿瘤出现缩小，病情得到良好控制。”

研究发现，“腔面雄激素受体型”三阴性乳腺癌患者虽然HER2检测表现为阴性，但其中存在HER2基因的突变。团队尝试对发生突变的患者进行抗HER2的靶向治疗，结果其肿瘤发生缩小的比例高达100%，其中一例患者已持续缓解半年以上。

无独有偶，在FUTURE研究发表的同期，国际学术期刊《自然》也发表了肺癌的精准治疗伞形研究结果，同样证实了分类精准治疗在难治性癌症中的临床价值。

扩而充之：“复旦分型”有望进一步拓展

在FUTURE研究中，研究团队不断发现“新大陆”。例如，“腔面雄激素受体型”三阴性乳腺癌比预计中的恶性程度更高、进展更快，而且对抗雄激素受体的治疗不敏感。这部分患者尚需进一步分析其特征，并调整治疗方案，以获得长期疗效。

“这些‘意料之外’的成果为未来的三阴性乳腺癌研究提供了思路，进一步证实在晚期三阴性乳腺癌中推广‘复旦分型’及精准检测非常有必要，也为后续开展针对国人三阴性乳腺癌的临床试验提供了数据和证据的支持。”邵志敏教授表示，这些新成果还将促进精准治疗药物的研发。在FUTURE研究中，肿瘤医院乳腺外科已与国内药物研发能力最强的药企之一恒瑞公司密切合作，将前沿药物与研究中的靶点一一对应，迸发出不少灵感。

多个刻有“复旦肿瘤”且代表中国乳腺癌最高水平的科创研究成果，已从上海走向世界，同时也点亮了乳腺癌患者的“生命之光”。“肿瘤医院近年来正在着力打造精准肿瘤中心，基于这一平台和创新管理举措，才成就了一系列贯穿诊断、治疗及新药研发的成果产出。”邵志敏教授对未来同样充满希望。