華東師大團隊發表論文提供新方案

探索用光控溶瘤細菌治療腫瘤

你聽說過“光控細菌活體藥物”嗎？昨天，華東師范大學生命科學學院葉海峰團隊在《自然·癌症》雜志上發表論文，他們成功打造出一種能響應近紅外光的溶瘤細菌，為實體瘤治療提供了新方案。

葉海峰教授從事醫學合成生物學研究，近年來取得了一系列原創成果，如通過紅光和遠紅光照射，使糖尿病小鼠的血糖顯著降低﹔將基因編碼的生物傳感器裝載到微生物細胞上，構建治療癌症和糖尿病的“智能活體藥物”。去年11月，葉海峰憑借這些具有顛覆性的基礎研究成果，入選上海首批“尚思探索學者”。

在“尚思探索學者”項目以及國家自然科學基金委、上海市科委合成生物學專項的支持下，這位“80后”科學家帶領團隊，繼續研發新型“智能活體藥物”，探索用溶瘤細菌治療腫瘤的新策略。

據介紹，實體瘤內部的低氧和免疫抑制微環境，嚴重阻礙了藥物分子和免疫效應細胞的浸潤，這是惡性實體瘤難以根治的關鍵原因。然而，自然界存在一些獨特的溶瘤細菌，如大腸杆菌、沙門氏菌、李斯特菌等，它們能精准靶向腫瘤內部的缺氧和免疫抑制區域，通過激活先天免疫系統，展現出抗腫瘤潛力。

要將這些溶瘤細菌改造成智能抗腫瘤藥物，必須開發一種能遠程控制細菌基因表達的精准調控系統，讓它們成為攻擊腫瘤細胞的精准武器。為此，葉海峰團隊近年來致力於研發“近紅外光調控系統”，希望由近紅外光穿透皮膚發出指令，指揮細菌同步生產各種抗體藥物、細胞因子、腫瘤殺傷蛋白等抗癌武器。它們不僅有望精准殺滅腫瘤細胞，還能在治療后一鍵啟動“自毀程序”，避免對人體正常細胞的傷害。

為了讓細菌聽從光控指令，科研人員巧妙地將感應近紅外光的光敏蛋白嵌入細菌基因組，在細菌體內安裝了“光控生物開關”。當特定波長的近紅外光穿透皮膚照射腫瘤，這些開關就會精准啟動細菌的“制藥流水線”，讓它們變身為微型細胞藥物工廠，按需生產抗癌武器。課題組還打造出新型溶瘤細菌——減毒沙門氏菌株ΔXIV。通過基因敲除，ΔXIV在確保具有生物安全性的同時，保留了強大的腫瘤靶向能力和瘤內增殖活性。

基於腫瘤免疫原性的差異，葉海峰團隊設計了智能化的精准治療策略：針對高免疫原性腫瘤，系統可精准釋放CTLA-4和PD-L1免疫檢查點抑制劑，激活機體免疫應答﹔對於低免疫原性腫瘤，則選擇性輸出兩種細胞毒性蛋白，直接殺傷腫瘤細胞。這種智能切換、量體裁衣式的精准治療策略已在多種腫瘤模型中展現出顯著療效，如皮下淋巴瘤模型、結腸癌模型、原位結腸癌模型、人源乳腺癌CDX模型等。

為了更貼近臨床實際，他們與上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院合作，構建出結直腸癌患者來源的異種移植模型，進一步証實了“光控細菌活體藥物”的臨床轉化價值。

葉海峰介紹：“這項研究工作開發了精准可控、智能遞送、協同治療的下一代光控溶瘤細菌系統，為腫瘤精准治療提供了創新性解決方案。”未來，他將帶領團隊把這個創新方案用於乳腺癌、黑色素瘤等淺表性腫瘤治療，同時通過科技成果轉化，推動實驗室成果早日轉化為進入臨床的創新藥。

（來源：解放日報 記者 俞陶然）

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