華山醫院團隊發現治療新靶點，成果刊《科學》

有望早期干預帕金森病

國家神經疾病醫學中心、腦功能與腦疾病全國重點實驗室、復旦大學附屬華山醫院郁金泰團隊，在全球首次發現了帕金森病全新治療靶點FAM171A2。全新治療靶點和后續開發藥物，將有望早期干預並延緩帕金森病進程，實現帕金森病病因治療與症狀緩解的雙重突破。研究成果於今天在線發表於國際頂級期刊Science（《科學》）。

數據顯示：全球帕金森病患病人數預計將從2015年的700萬左右增至2040年的1300萬，我國帕金森病患者總數約佔全球一半。

既往研究發現：病理性α-突觸核蛋白是帕金森病的關鍵致病蛋白，在病理條件下，正常的α-突觸核蛋白單體會發生錯誤折疊，並聚集在一起形成纖維，破壞神經元的正常功能並導致其死亡。它還會像“種子”一樣散播，入侵鄰近的正常神經元，誘導更多腦區α-突觸核蛋白聚集和神經元死亡。當致病蛋白傳播到中腦黑質區域時，將導致多巴胺能神經元死亡，從而出現動作遲緩、靜止性震顫、肌強直等運動障礙症狀，當“種子”傳播到大腦皮層時，就會出現記憶力下降等認知障礙症狀。

傳統藥物和手術治療僅針對帕金森病症狀進行治療，無法延緩疾病進展，進一步研究帕金森病致病的深層原因並開展針對性治療，成為全球相關領域科學家競相探索的戰略高地。

郁金泰研究團隊首先從大規模人群的全基因組關聯分析中，發現FAM171A2是帕金森病風險基因，FAM171A2是一種神經元細胞膜蛋白，但其功能此前從未被研究。系列研究証實了神經元細胞膜受體FAM171A2蛋白是促進病理性α-突觸核蛋白傳播的關鍵，並在全球首次揭示了FAM171A2蛋白與α-突觸核蛋白的結合機制。基於帕金森病患者臨床樣本分析，團隊隨后發現：帕金森病患者大腦中FAM171A2蛋白含量增高，且FAM171A2含量越高的患者，其腦內病理性α-突觸核蛋白含量也越高。

此后的一系列體內外實驗，研究團隊發現在神經元細胞膜上，FAM171A2像“智能識別門”一樣，可選擇性地結合病理性α-突觸核蛋白，並攜帶其進入到神經元中，誘導神經元內單體形式的α-突觸核蛋白發生錯誤折疊，造成神經元死亡和其在神經元間的傳播。團隊通過轉基因動物証實，敲除小鼠神經元上FAM171A2，可有效控制小鼠帕金森病症狀的進展。

基於上述發現，團隊利用人工智能蛋白結構預測和虛擬篩選技術，從7000余種小分子化合物中成功找到了一種小分子，可有效抑制FAM 171A2蛋白和病理性α-突觸核蛋白結合，並抑制多巴胺能神經元對該致病蛋白纖維的攝取。

郁金泰表示，帕金森病患者在出現運動障礙症狀之前十幾年，大腦內就已存在病理性α-突觸核蛋白，研究有望在疾病的臨床前期、前驅期和臨床期通過靶向抑制原創新靶點FAM171A2以阻斷病理性α-突觸核蛋白傳播，延緩帕金森病進展。此外，開發靶向FAM171A2新藥還可補充目前的藥物治療、臨床晚期用腦起搏器的神經調控治療手段，構建更完善、標本兼治的治療新體系。（記者 顧泳）

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