长生如何不老？上海科学家发现新的抗衰老靶点基因

长生不老，这是数千年来人们的一个梦想。古有秦始皇服用灵丹妙药，今有谷歌投资15亿美元研究衰老。科学家已发现上百个基因可以延长寿命，然而长生却未必“不老”，延长寿命不一定延缓衰老过程中的行为能力和认知功能退化。如何实现老年人口在延长寿命的同时保持健康，是极具挑战的重要问题。

解放日报?上观新闻记者获悉，北京时间2月27日凌晨，国际权威学术期刊《自然》在线发表了由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心蔡时青研究组与中国科学院上海巴斯德研究所江陆斌研究组合作完成的一项研究。该研究使用多种方法从不同层面解析衰老的调控机制，揭示了神经系统衰老的基因调控网络；发现了一个全新的抗衰老靶点，为延缓大脑衰老提供了新的理论依据和作用靶标。

降低两个基因功能，可延缓线虫衰老中的行为功能退化

现代意义上有关衰老的科学研究时间并不长。20世纪30年代末期，科学家发现限制饮食可以延长小鼠和大鼠的寿命，这说明衰老是一个可塑的过程。20世纪90年代随着分子生物学的发展，衰老研究进入基因时代，基因和衰老现象之间建立起了因果关系。近年来，健康衰老机理受到了越来越多的关注，但目前这方面的研究还很少。

蔡时青研究组的前期工作发现一些长寿基因虽然能延长寿命，但并不一定能延缓动物行为功能的退化，同时还阐明了提高神经递质可改善老年动物行为能力。

在本项研究中，研究人员选用了线虫、小鼠两种模式动物和人类大脑基因表达数据库寻找抗衰老靶标基因。线虫仅1毫米长，遗传背景清楚，生命周期大约21天。许多重要的调控寿命的信号通路都是首先在线虫中发现的。

但即使是在线虫中，检测衰老过程中的行为变化也不是那么简单的。研究人员想到了神经递质系统，神经递质是介导大脑神经元之间信号传递的化学物质，在衰老过程中神经递质功能异常将导致行为功能退化，改善神经递质功能则可提高老年人的行为能力。研究人员最后找到59个候选基因，其中有10个已经被报道与退行性疾病或者细胞老化有关，而其余49个则是首次发现可影响衰老过程。

通过构建这些候选基因的相互作用网络，他们发现有两个基因baz-2和set-6位于网络中的关键节点，且主要表达在神经系统中。如果降低baz-2和set-6功能，不仅可以显著提高老年线虫的神经递质水平，还可延缓线虫在衰老过程中的行为功能退化。

敲除了基因Baz2b的小鼠，在衰老过程中更“苗条”

这两个抗衰老靶基因是怎么调节衰老的呢？线粒体是细胞代谢的主要场所，也是能量工厂，大量研究表明衰老过程中线粒体功能下降是组织功能退化的重要原因。通过检测线虫的线粒体功能，研究人员发现敲除baz-2和set-6基因确实可以提高线粒体功能，这表明要实现老年个体行为功能的改善，需要激活线粒体的活力。

线虫离人的亲缘关系毕竟比较远，这两个抗衰老靶基因在哺乳动物中是否有相同的作用呢？有意思的是，研究人员发现baz-2的人类同源蛋白Baz2b表达量随衰老增加，且与阿尔兹海默氏症病情进展呈正相关。

为验证降低Baz2b功能是否也能抗衰老，研究人员构建了基因Baz2b敲除的小鼠。野生小鼠一般都会出现“中年发福”的现象，而Baz2b敲除的小鼠则能够在衰老过程中更加“苗条”。更重要的是，行为检测的结果表明年老的Baz2b敲除小鼠比野生型小鼠保持了更好的认知能力。“这说明Baz2b在哺乳动物中也同样调控衰老进程，是新的抗衰老的靶标基因。”蔡时青研究员说。

调控机制是否与人类保持一致还存在很大的不确定性

衰老是神经退行性疾病发生最主要的风险因素，老年性神经退行性疾病的发生和发展是在衰老大脑的分子细胞环境中进行，理解大脑衰老的调控机制对防治这些疾病至关重要。此项研究从不同层面解析了衰老的调控机制，为延缓大脑衰老提供了新的理论依据和作用靶标。因此该论文的一位审稿人认为，这是一个全新的发现。

至于研究的局限性，蔡时青坦言，所有行为检测和机制研究都只是在线虫和小鼠中完成，只结合了人类大脑数据库中的结果，并没有在人体上进行验证。考虑到人类与小鼠等模式生物存在较大的物种差异，这些调控机制是否与人类保持一致还存在很大的不确定性。

谈及下一步研究方向，蔡时青表示，将在阿尔兹海默病模型小鼠中研究表观遗传调控因子是否能够影响疾病中的智力衰退行为，并探寻其机制。同时也想尝试以发现的表观遗传调控因子为靶点，并筛选能够调节衰老或疾病过程中行为退化的小分子药物。