在沪走通研发、临床、制造、应用等医药创新环节，全球首个实体瘤CAR-T产品获批上市

全链条加速，上海“土博士”团队跑赢欧美

■上海积极打造“全球创新药械最友好城市”，致力于“研发+临床+制造+应用”全链条加速，通过各类政策工具和服务举措营造生物医药创新生态，让企业和科研团队快速走通从研发到应用的各个环节。科济药业创始人李宗海说：“从产品准入到保险支付、再到医院配备，上海真正做到了‘扶上马，送一程’，为创新药打通了商业化‘最后一公里’。”

记者昨天从国家药监局获悉，全球首个获批用于实体瘤的CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）产品在上海诞生——科济药业研发的“恺力美”（通用名：舒瑞基奥仑赛注射液）获国家药监局批准上市，用于治疗符合条件的晚期胃癌和食管胃结合部腺癌。“这种疗法为患者带来显著临床获益，不仅填补了晚期胃癌后线治疗的空白，更开创了实体瘤细胞治疗的全新时代。”舒瑞基奥仑赛临床研究牵头研究者沈琳教授说。

带领团队实现这一重大突破的科学家，是科济药业创始人、首席执行官李宗海博士。一家瑞士媒体采访他时，称他为“homegrown”（土生土长的）科学家。这位没有留洋经历的上海“土博士”，如何做到在生物医药前沿赛道领先欧美企业，终结CAR-T疗法只能治疗血液肿瘤的历史？

跟踪论文，基础研究取得突破

李宗海在福建农村长大，在中南大学湘雅医学院读书时，两位舅舅因癌症去世，让他立下了“为攻克癌症而奋斗”的人生志向。2002年，他考入上海市肿瘤研究所，师从顾健人院士研究肿瘤基因治疗。2005年博士毕业时，一些同学赴欧美做博士后，而他选择留在上海市肿瘤研究所。

凭借出色的科研能力，李宗海一毕业就担任了生物治疗研究组组长，开始研究各种国际前沿的肿瘤疗法。自体CAR-T疗法就是其中一种，它利用人体自身免疫系统开展个体化治疗：先通过白细胞分离，从患者体内提取T细胞；再用CAR（嵌合抗原受体）对其修饰，让T细胞能识别癌细胞上特定抗原；完成基因工程修饰后，将CAR-T制剂回输给患者。

2012年，全球首例被CAR-T治愈的白血病儿童在美国出现。《科学》杂志将CAR-T等癌症免疫疗法评为“2013年十大科学突破”之首。此后十余年，全球陆续有十余款治疗血液肿瘤的CAR-T产品获批上市。然而，治疗实体瘤的CAR-T产品却迟迟没有现身，直至舒瑞基奥仑赛获批。这个突破在国际上至少领先“一个身位”，因为欧美企业研发的实体瘤CAR-T产品尚无一款进入关键临床试验。

用CAR-T治疗实体瘤为何这么难？李宗海解释：“血液肿瘤好比分布在血液里的散兵游勇，实体瘤则是碉堡里的顽敌，用免疫细胞消灭实体瘤要打攻坚战。”

为攻克这个难题，他从2010年起坚持每天查阅论文，了解这个领域的全球科研进展。他还善于逻辑分析，经常思考多篇相关论文的结论是否存在矛盾，其中是否隐含创新突破点。带着这些思考，他走进实验室，验证自己的创新想法。

2018年9月，李宗海团队的基础研究成果发表于《美国国立癌症研究所杂志》，在国际上首次识别、验证了Claudin18.2蛋白是实体瘤相关抗原及CAR-T疗法的可行靶点。这个蛋白就是舒瑞基奥仑赛的作用靶点，它在健康组织中的表达有高度细胞特异性，只在分化的胃黏膜上皮细胞中低表达，而在胃癌细胞中高表达。在李宗海看来，“找到一个好的靶点，意味着成功了一半。”

CAR-T回输前的清淋（短程淋巴细胞清除化疗）创新方案，也是舒瑞基奥仑赛成功上市的一个因素。为突破实体瘤的坚固“碉堡”，李宗海团队尝试多种方案后，提出在传统清淋方案基础上，加入低剂量的白蛋白结合型紫杉醇。紫杉醇有降解肿瘤基质的作用，能助力CAR-T杀入“碉堡”，消灭癌细胞。

留岗创业，新药审评改革受益

上海“土博士”团队领先欧美的背后，还有一段“留岗创业”的往事。

2014年，上海开始加快建设具有全球影响力的科创中心，促进科技成果转化、支持科研人员创业等改革呼声越来越高。李宗海当时是上海市肿瘤研究所的研究员，在CAR-T治疗实体瘤领域已取得进展，用CAR-T清除了小鼠体内的肝癌细胞和脑胶质瘤。为了把实验室成果转化为产品，他和师弟王华茂博士打算创业。

这个想法得到了上海市肿瘤研究所领导班子的支持，研究所提出“留岗创业”方案——李宗海和王华茂只要完成所里的科研任务，就能保留岗位、创办公司。于是，两人创立了科济生物，寓意“科创济世”。

这个创业方案对公司发展很有利。通过上海交大医学院附属仁济医院与上海市肿瘤研究所“院所合一”机制，李宗海团队研发的肝癌、脑癌CAR-T完成临床前研究后，很快进入仁济医院，开展研究者发起的临床研究（IIT）。2015年5月，仁济医院肿瘤介入科与科济生物合作，启动了全球首个靶向GPC3蛋白的CAR-T治疗晚期肝细胞癌临床研究。两例患者经局部治疗联合CAR-T输注后，在长期随访期间均呈无瘤状态，至今已无瘤生存10年以上。

“在单位支持下，研究者发起的临床研究机制加速了细胞治疗药物发展，让研发和临床高效衔接，这是我们率先实现实体瘤CAR-T产品上市的一个原因。”李宗海说，“这些年，国家实施的新药审评审批制度改革，也是我们全球领先的重要原因。”作为全球首创新药，舒瑞基奥仑赛先后获“突破性治疗品种”认定和“优先审评”资格，进入了审评审批快速通道。

制度改革催生的成果，得到了资本市场青睐。2016年3月，科济生物完成3000万美元B轮融资，创下当时中国细胞治疗领域的最大单笔融资纪录。此后，科济生物及其母公司科济药业又完成3轮高额融资。2021年6月，科济药业依照“港股18A”制度，在没有产品销售收入、未盈利的情况下登陆港交所主板。

全链条加速，政府“陪跑”企业

2024年2月，治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的“赛恺泽”（通用名：泽沃基奥仑赛注射液）获国家药监局批准上市，这是科济药业首个实现销售的CAR-T产品。从治疗血液肿瘤的“赛恺泽”到治疗实体瘤的“恺力美”，科济药业完成了中国创新药从跟跑、并跑到全球领跑的跃升。

公司正在制订“出海”策略，计划逐步进入新加坡、日本、韩国、美国等国家和地区。随着舒瑞基奥仑赛在中国获批上市，科济药业计划与欧洲药品管理局进一步沟通，推动该药在欧洲的注册上市进程，为更多胃癌患者带来福音。

谈及这款全球首创、中国首发的创新药，市科委一位处级干部感慨：“这些年，我们看着科济一点点成长起来。”

“十四五”时期，上海积极打造“全球创新药械最友好城市”，致力于“研发+临床+制造+应用”全链条加速，通过各类政策工具和服务举措营造生物医药创新生态，让企业和科研团队快速走通从研发到应用的各个环节。市科委、市卫健委、市医保局、市药监局、国家药监局药品审评检查长三角分中心等部门还组建了上海市生物医药产业工作专班，形成跨部门合力，打通产业全链条堵点，在重点企业发展中一路“陪跑”。

身处国际一流的创新生态，科济药业顺利走通了研发、临床、制造、应用等医药创新环节。2019年，公司在上海市战略性新兴产业发展专项资金支持下，在金山区建成CAR-T商业化生产基地，此后获得中国首张CAR-T药品生产许可证，实现了从上游原料到下游成品的全链条自主把控。今年2月，科济药业子公司与上海湾区高新区的平台企业签署战略合作协议，将建设一座总投资约3.7亿元的CAR-T商业化生产基地。

在应用端，泽沃基奥仑赛获批上市后仅一个月，就被纳入“沪惠保”CAR-T治疗药品目录。李宗海说：“从产品准入到保险支付、再到医院配备，上海真正做到了‘扶上马，送一程’，为创新药打通了商业化‘最后一公里’。”

据了解，科济药业已将研发重心转向通用型CAR-T疗法。这种新兴疗法不是从患者本人，而是从健康志愿者的外周血里提取T细胞，再以此为原料，批量化生产CAR-T。与定价高达上百万元的自体CAR-T疗法相比，通用型CAR-T的生产成本只有其几十分之一，未来如获批上市，将大幅提升CAR-T疗法的普惠性。而且，病人不再需要抽血后等一个月再回输，就诊后即可输注“现货”。

科济药业还在研发更前沿的体内CAR-T疗法——在患者体内原位制备CAR-T，其生产成本也远低于自体CAR-T疗法。

“未来两三年，我们还要开设10条以上管线！”这位“土博士”提出了公司新目标：加快推进各条新药管线研发，把越来越多的CAR-T疗法推向市场，为广大癌症和自身免疫性疾病患者带来新的希望。

（来源：解放日报 记者 俞陶然）