“我就要走前人没有走过的路,并且一生走下去”

2018年度中国科学十大进展之首次人工创建单条染色体真核细胞

陆雪苑

2019年04月12日11:50  来源:人民网-上海频道
 

在科幻作品中,人工再造生命体一直是一个颇受青睐的话题,给读者留下了无尽的想象空间。从科学的角度来看,随着合成生物学这一学科及其相关科学技术的不断发展,这些幻想不再是遥不可及。

八年前,美国科学家克莱格·文特尔(J. Craig Venter)及其团队在《科学》(Science)杂志报道了世界上首个“人造生命”——支原体,标志了科学史上第一个人工合成的原核生物细胞诞生。它向人们揭示了新的生命体可以被人工“创造”,而不是一定要通过自然“进化”。

八年后,合成生物学迎来又一个里程碑,来自中科院分子植物科学卓越创新中心/植物生理生态研究所的覃重军团队与合作者在国际上首次人工创建了单条染色体的真核细胞,完成了将单细胞真核生物酿酒酵母天然的十六条染色体人工创建为具有完整功能的单条染色体。这一成果发表在《自然》杂志(Nature)上,并且以第二名的成绩高票入选2018年度中国科学十大进展。

地球上的物种丰富多样,生活着至少300万个物种,每个物种的染色体数量不尽相同。

是否染色体数量越多?物种就会越复杂或者更聪明?人类有46条染色体,狗有78条染色体,蚊子有6条染色体,一些生活在北美的蝴蝶染色体数量多达450条,工蚁却只有1条染色体。

“自然进化的真核生物在染色体的数目上似乎太随意了,可多可少,而且好像跟进化的定位没有多少关系。” 覃重军笑着说道。

那么,为什么物种要进化出如此复杂多样的染色体?每个物种进化出多少条染色体才合适,有没有可能通过一条染色体,即可承载决定这一物种遗传特征的所有基因片段和其他遗传信息?

覃重军的答案是——有可能!

覃重军正在做实验 杨正行摄

遛弯时迸发大胆假设 一个“外行人”的冒险之旅

和其他专门研究酵母的专家相比,覃重军一直笑称自己是一个半路出家的“外行”,因为之前的二十多年科研工作主要研究原核生物链霉菌,从未发表过一篇真核生物酵母的论文。

25年前博士毕业后做科研伊始,他就用“白纸黑字”写下了一生中所要追求的五个科学梦想:重大基础研究、原创技术、产业化、解决人类疾病、新理论。

在链霉菌领域深耕几十年,不管是在科研还是在产业开发上均已是硕果累累。他带领团队与国内制药企业合作,构建并改良了抗寄生虫药物多拉菌素菌株,实现了工业化生产,打破了国外的垄断,药品销售额每年超过亿元。科学梦想之一的产业化早已成功实现,但覃重军认为,为了实现更高水平的产业化,应该继续磨练“基本功”,做好高水平的技术研究。

当意识到在原先的链霉菌领域无法有新的重大突破研究后,覃重军从2011年起决定“彻底转型”,进行合成生物学的重大基础探索性研究——放弃链霉菌,转向模式单细胞真核生物酿酒酵母以及模式原核生物大肠杆菌。

对于一个科学家来说,“半路转行”无疑是需要一种不撞南墙不回头的勇气。这时的覃重军将置之死地这个词诠释得淋漓尽致——或马上死,或获得新生。

覃重军在和团队人员交流实验 杨正行 摄

“2013年5月8日,我在散步遛弯时突然萌生了这样一个想法,我计划将拥有16条染色体的酵母菌变成一个只拥有一条环形染色体的全新生物。” 覃重军回忆,他办公室回去后,立刻将这个疯狂的想法记录了下来。

“当你想探索一个前所未有的东西的时候,你一定要用最模式化的东西,而不能用独特的、全世界不通用的实验材料。”酵母对于人类来说并不陌生,平时日常制作面包、馒头等食品以及酿酒时都能看到它的身影,它的单倍体细胞含有16条染色体。覃重军认为,当选择的研究对象越普遍,取得的突破就越有意义,这也是他选择酿酒酵母作为实验对象的最主要原因。

那么究竟该如何实现呢?新的挑战摆在了覃重军面前。

幸运的是,在覃重军冒出这个想法之后不久,基因编辑技术(CRISPR-Cas9)的出现让精确编辑染色体变得可行。

在“大胆猜想”之后,覃重军与薛小莉副研究员作为“手术”总设计师,制定了整个实验设计、工程化推进的总体方案。博士生邵洋洋担任“主刀医生”的角色,从2013年开始尝试将酿酒酵母基因组内大量的重复序列切掉,只保留一个拷贝,然后再将染色体全部重新拼接合成。最后,覃重军团队用了大约一年半的时间,将酵母菌的16条染色体编辑成了一条巨大的染色体。

最终结果表明,虽然团队对酵母的染色体进行了“大手术”,但合成的全新酵母细胞的细胞形态跟天然的几乎是一样的,并且活得很好。

从伟人身上汲取力量 以想象力叩开未来之门

记者初次踏入覃重军办公室,不经意间发现柜子上挂着巴斯达和达尔文肖像,肖像背后的书架上放着多本泛黄的爱因斯坦作品集,与桌案上摆着的爱因斯坦肖像遥遥相对。

在覃重军看来,如果想做出伟大的成绩,必须向伟大的先行者学习,要读他们的著作,学习和领悟他们的思想精神。

“我常常会思考,在对一个没有参考文献的未知领域做研究时,那些伟人是如何打开局面,破解思维僵局的?他们会有什么原则和可循的规律?我认认真真去琢磨这些问题的时候,我觉得我至少是掌握了一点规律和方法的。” 覃重军腼腆一笑。

他起身向记者展示了他平日在《爱因斯坦文集》和《巴斯德传》等书上做的注解,“平时非常喜欢翻阅他们,每次看都有不一样的思考,有意义的句子就一定会把它划下来。”打开书籍,书里夹的满满的五彩色便签险些掉落在地,常翻的几页纸张的边缘处微微上翘着。

堆放在他案头上,还有 2000多页稿纸,密密麻麻、用不同颜色写满了科学灵感和实验思考,其中不少就来自覃重军散步时记下的思考瞬间。同样,覃重军电脑中的工作笔记,密密麻麻的文件名按照年月日统一格式清晰划分。记者不得不感叹覃重军对于科学研究的严谨态度。

覃重军和他的2000多页的实验手稿 杨正行 摄

走别人没有走过的路、上下而求索初心不改

细细翻阅,手稿每一页潦草涂改的痕迹都见证了探索过程的曲折,而激发覃重军持续前行的,则是永无止尽的探索之心和那初心依旧的科学梦想。

论文投稿后,并没有立刻迎来完美大结局,困难接踵而来。由于实验结果太具颠覆性,很多评审评委都不相信最终合成了一条染色体这个实验结果,又让覃重军团队做了大量的补充实验来提供依据。

面对困难,他们迎难而上。覃重军说,研究组成员和合作者耐心地重复了整个实验,并进一步提升了实验效率,整个实验周期有幸从6个月缩减到3个月。

实验成功后,回顾自己近年来的科研之路,覃重军充满感慨:“近8年来,现实的生活艰难、科研产出太少、经费负债累累,令我的心灵历经无数次折磨和煎熬,几近崩溃的边缘,在进行科研思考和科研的艰难岁月中,不断思索,乃见光明。”科研的道路注定是漫长而艰辛的,作为所里有名的“负翁”,覃重军对中科院和植生生态所这片鼓励自由探索的科研土壤表达了由衷的谢意。

“在近1300页的实验记录中,失败何止百次!然而,没有一次失败能够真正打垮我,为什么?照亮我前进道路并不断给我勇气去正视失败的,是对科学的热爱,对揭示生命世界奥秘的向往以及科学发现给我带来的纯真快乐……”1992年,覃重军曾在博士论文的后记里如此写道。

“我就要走前人没有走过的路,并且一生都会这样走下去”,覃重军望着手侧的爱因斯坦肖像目光坚毅。 

(责编:严远、韩庆)
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