蛋白质“3D照片”有望让未来药物“一石数鸟”

上科大研究团队揭示GPCR多重药理学分子机制

2018年02月05日10:07  来源:人民网-上海频道
 

人民网上海2月4日电 (记者姜泓冰) 上海科技大学iHuman研究所在人体细胞信号转导研究领域获得重大突破。该团队率先解析了与肥胖、精神类疾病密切相关靶点——五羟色胺2C受体的三维精细结构,并以此为线索揭示了人体细胞信号转导“重要成员”G蛋白偶联受体家族多重药理学的分子机制。北京时间2月2日,该成果由国际顶尖学术期刊《Cell》在线发表。

基于五羟色胺2C受体的药物研发,从精神疾病到减肥人群都会受益

人体细胞表面分布着许多G蛋白偶联受体(GPCR),其功能相当于细胞的“信号兵”,负责细胞间的信息交流,进而广泛参与人体生理或病理状态的调节。它们与人们的日常生活密切相关——比如眼睛能看到灿烂的阳光,鼻子能闻到花朵的芬芳,舌头能尝到食物的酸甜苦辣,其失调将导致疾病的发生。因此,GPCR是药物研发领域的“宠儿”,目前市场上40%以上的在售药物都以GPCR为靶点。

作为GPCR家族的一份子,五羟色胺2C受体(5-HT2C)负责调控人体情绪、食欲、睡眠、疼痛、成瘾、记忆等多个重要生理和心理状态。目前已有针对五羟色胺2C受体的药物上市,如氯卡色林就是被美国FDA批准上市的减肥药。五羟色胺2C受体也是抑郁症、精神分裂症、药物成瘾及其他精神类疾病的潜在药物靶标。

此前,基于五羟色胺2C受体的药物研发并不顺利,很多疗效很好的小分子药物由于脱靶效应导致不同程度的副作用。如减肥药氯卡色林也能作用于其他靶标而导致心脏瓣膜疾病的发生。究其原因,主要是五羟色胺受体家族成员间相似度很高,导致药物无法准确识别。所以,在针对GPCR进行药物设计时需要根据实际情况采取不同策略:要么使药物具备高度选择性,即一种药只作用到一种靶点上(“一石一鸟”),以避免药物的副作用,这是传统药物设计常采取的方案;要么是使药物具备多重药理性,即一种药物作用到多个需要的靶点上(“一石数鸟”),在巧妙规避产生副作用靶点的同时,提高药物治疗复杂疾病的药效。

首次同时解析五羟色胺2C受体“双重性格”,让药物设计可能“一石数鸟”

2014年6月,上海科技大学iHuman研究团队开始以五羟色胺2C受体为研究对象探索多重药理学药物设计的结构基础。在随后的两年半中,他们尝试了200多个克隆构建、多种蛋白质表达系统及纯化条件、结晶优化及实验数据收集,最终同时解析了激动剂和拮抗剂结合的两种不同状态的受体结构。通过获得五羟色胺2C受体与两种不同药物分子相结合的“3D照片”(即精细三维结构),研究者首次在一种GPCR上分别揭示激动剂具有多重药理特性(“一石数鸟”)以及拮抗剂获得高选择性(“一石一鸟”)的分子机制。为针对不同需求设计更加精准的靶向药物提供了理论依据。这也是在国际上首次获得处于拮抗状态五羟色胺受体的三维结构。

上海科技大学与中国科学院生物物理研究所联合培养博士生彭瑶为论文第一作者,iHuman研究所执行所长刘志杰教授、创始所长、特聘教授雷蒙德?史蒂文斯及美国北卡莱罗纳大学布莱恩?罗斯教授为论文共同通讯作者, 上科大为第一完成单位。

“人体中有800多个G蛋白偶联受体,但至今只有近50个GPCR的新结构获得解析。此前只有2个五羟色胺受体结构得到解析,并且均是激动态的。”论文第一作者彭瑶博士说,“激动和拮抗这一对受体结构,好似一个人具有完全不同的双重性格。通过分析和比较两个结构及功能异同,为我们深入研究五羟色胺2C受体与药物分子的相互作用机制提供了极其宝贵的信息。”

“通过分析晶体结构以及两种不同配体的药理学作用,我们提出了针对G蛋白偶联受体结构进行多重药理性药物设计的思路。相信这种尝试对未来药物研发会有必将有很好的启发意义。”iHuman研究所刘志杰教授介绍说。“目前我们对于G蛋白偶联受体多重药理性分子机制的理解仍处于初期,针对复杂的重大疾病进行多重药理学药物设计的过程还有很多难题急需攻克。希望该研究成果将推动经过研究团队的努力能够促进人们对GPCR多重药理学机制的深入了解,为解除病人病痛设计出更加神奇的多靶点药物研制。”雷蒙德?史蒂文斯教授更直接总结,认为该成果为新一代G蛋白偶联受体药物设计描绘出了更加清晰的路线图。

值得一提的是,该研究是上海科技大学iHuman研究所继2016年、2017年在国际上首次发表大麻素受体、胰高血糖素样肽受体高分辨率三维结构之后的又一重大突破。研究团队在过去两年中在多个重要GPCR的结构与功能研究中获得突破,有数篇成果见于《Cell》和《Nature》等期刊。 目前,包括iHuman研究所在内,上科大已经建立了157个研究组,科研工作全面开展,五羟色胺2C受体三维结构解析这样的高水平科研成果正在不断涌现,这些科研突破也是上海科创中心在基础科学研究方面的又一重大成果。

(责编:陈晨、轩召强)
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