如果把一款候選抗體比作一輛准備量產的汽車，它不僅要“跑得快”——能精准結合靶點，還要“造得出、穩得住”——能大規模生產、不抱團、不散架。長期以來，這些問題往往要靠一輪輪濕實驗去試。如今，AI正在改變這一局面。

記者從和鉑醫藥獲悉，其全資子公司諾納生物已於上月成功開發全球首個基於全人源僅重鏈抗體（HCAbs）訓練的語言模型——HCAbLM。該模型基於73隻獨立免疫的HCAb轉基因小鼠、共計3180萬條全人源HCAb序列構建。相關研究論文已發表於bioRxiv平台。

“和鉑小鼠讓我們能夠產生全球稀缺的全人源僅重鏈抗體，而HCAbLM讓AI開始真正讀懂這些抗體的‘語言’。”諾納生物首席人工智能官苗洪江博士表示，這不僅是企業將專有數據資產轉化為AI能力的關鍵一步，更意味著抗體開發正從“大海撈針”式的篩選，走向可預測、可設計的智能研發新階段。

抗體序列，也是一種“語言”

“大家平時用豆包、ChatGPT，背后都是大語言模型，靠大量自然語料訓練出來。HCAbLM原理類似，隻不過它‘讀’的不是文字，而是全人源僅重鏈抗體序列。”苗洪江用一個通俗的比喻，把這個聽起來高深的模型拉到了日常。

他認為，抗體的序列本質上也是一種“語言”：英文由26個字母組成，抗體序列則由20種常見氨基酸按一定順序排列而成，一條抗體序列就像由一百多個“氨基酸字母”組成的一句話。“20的100多次方，幾乎是天文數字。但在這個巨大的序列空間裡，真正能單獨折疊、穩定存在、還能成藥的，只是非常小的一部分。”HCAbLM要做的，就是從海量真實抗體序列中把這些隱藏規律“讀”出來。

訓練方式也很像人做“完形填空”，把序列中一部分氨基酸遮住，讓模型根據前后環境猜這裡原來是什麼。“HCAbLM就像一個讀過三千多萬條抗體序列的AI分子工程師。”苗洪江笑著說。

“序列語法”，決定AI會不會“拼字”

“我今天去北京”是一句正常的中文，但把相同的字隨機排成“北京今天我去的”，每個字都沒錯，組合起來卻不自然。苗洪江用這個例子解釋抗體的“序列語法”：每個位置的氨基酸應該是什麼、前后怎麼搭配、不同區域如何配合，背后都存在大量隱藏規則。

對HCAb來說，這套語法尤其關鍵。傳統抗體大多由重鏈和輕鏈共同組成，相當於兩個人一起完成工作﹔而全人源僅重鏈抗體不需要輕鏈，就能獨立折疊並完成抗原識別，必須形成獨特的序列適應規律。這些序列並非隨機排列，而是經過真實免疫系統“自然篩選”的結果。

“AI設計抗體最大的風險之一，就是‘看起來像抗體，但實際上不是一個可成藥的抗體’。”苗洪江說，生成新的氨基酸序列並不難，難的是它能不能穩定折疊、能不能表達、會不會聚集。“HCAbLM的價值，就是讓AI不只是會‘拼字’，而是逐漸真正學會HCAb的‘語法’，再去生成可成藥的HCAb序列。”

“專才”勝過“通才”，數據質量比參數更重要

HCAbLM的訓練數據全部來自全人源HCAb序列。為何這個數據來源如此關鍵？苗洪江解釋，通用蛋白質大模型可能看過數億甚至數十億條蛋白序列，知識面很廣，是個“通才”﹔但全人源HCAb是諾納獨有的技術平台，這類序列在公共數據庫中幾乎不存在，通用蛋白質模型幾乎沒有見過。

“如果問的是一個高度專業的問題——什麼樣的HCAb更穩定、更適合成藥，那麼專門研究HCAb的‘專才’要比‘通才’更合適。”苗洪江說。測試結果也印証了這一點：3.66億參數的HCAbLM在SEC純度（量產可行性）和HIC行為（聚集風險）兩項核心指標上，超越了60億參數的通用大模型。

這也意味著，在生物制藥領域，數據質量比模型規模更重要。“能真正形成壁壘的，往往不是‘我有沒有AI’，而是‘我有沒有別人沒有的數據，能不能把這些數據訓練成獨有的‘專才型’AI模型’。”苗洪江說。

把風險篩在實驗之前

SEC、HIC、熱穩定性這些指標，對一款抗體藥物能否成藥意味著什麼？苗洪江繼續用汽車打比方：SEC檢測抗體會不會“抱團”﹔HIC看抗體表面是不是“太疏水”﹔熱穩定性則看抗體結構“扛不扛得住”高溫。“沒有任何一個指標能夠單獨決定一款抗體‘能不能成藥’。真正的候選藥物要同時考慮親和力、功能、特異性、表達、穩定性、聚集、黏度、藥代動力學、安全性等很多維度。”

傳統抗體研發像一個巨大的漏斗：通過小鼠免疫最初可能獲得數百上千個候選分子，傳統方式往往需要對大量分子進行合成表達和實驗檢測，然后發現很多分子難以成藥。如今，HCAbLM讓研發人員能在做濕實驗之前先進行計算分析，判斷哪些分子更符合HCAb序列規律、哪些穩定性風險較小、哪些聚集風險較低。

“AI並不是替代濕實驗，而是讓科學家把最寶貴的實驗資源集中到最有希望的候選分子上。”苗洪江說，長期來看，濕實驗正從篩選工具變為驗証工具，讓抗體開發更精准、更高效。

從“理解”走向“設計”

“HCAbLM是諾納生物AI布局的基座模型之一。”苗洪江介紹，我們正在建設一套覆蓋從Idea到IND的AI原生研發體系：

第一層是“理解抗體”，HCAbLM是核心﹔第二層是讓AI從“理解”走向“設計”，針對特定靶點、特定表位直接設計具有優秀可成藥屬性的全人源HCAb﹔第三層是讓AI同時優化多個可成藥屬性。把依賴經驗、逐個突變試錯的抗體工程，轉變為可預測、可量化的多目標優化過程﹔第四層是讓復雜 AI 模型真正變成科學家的日常工具，比如科學家隻需輸入抗體序列就能獲得成藥性指標﹔第五層則是藥物研發的 AI 智能體系統，把過去需要分別操作多個軟件的復雜工作流連成一條完整的全自動化流程。

這背后是諾納生物正在推進的A³戰略——抗體工程×AI×自動化。苗洪江解釋，缺了哪一個都不行：抗體工程告訴AI什麼才是“好抗體”﹔AI在人類無法窮舉的巨大序列空間中快速尋找規律﹔自動化不僅提高實驗速度，更保証持續產生高質量、標准化、機器可學習的數據，反哺模型優化。“通過A³戰略，我們不僅實現了AI計算到濕實驗驗証的干濕閉環，更在推動AI-native抗體研發真正落地，交付經濕實驗驗証的‘好抗體’。”

從讀懂“語言”到學會“設計”，AI與抗體工程的深度融合，正在為下一代生物治療藥物的開發打開新的想象空間。過去，一款好藥的出現往往依賴經驗、運氣與大量試錯﹔如今，數據、模型與實驗閉環正讓這一過程變得可預測、可優化、可復用。當AI真正讀懂抗體的“語言”，它讀懂的不只是序列規律，更是生物醫藥走向精准設計時代的新可能。