中科院上海藥物研究所團隊研發膽汁酸肝病藥，順應人體生理節律

“道法自然”顛覆新藥研發傳統思路

這一原始理論創新以及Ⅰ期臨床試驗成果發表於國際權威學術期刊《自然》

“道法自然”出自老子《道德經》，意思是順應事物本身的規律。中國科學院上海藥物研究所徐華強研究員和李佳研究員團隊，將其用到了新藥研發上。

他們花了10年時間，針對被稱為“慢性癌症”的膽汁酸相關肝病，研發了一款“快進快出”的候選新藥，顛覆了“藥物在體內停留得越久越好”的傳統思路。目前已完成中美Ⅱ期臨床試驗，獲得美國食品藥品監督管理局突破性療法認定，Ⅲ期臨床試驗已啟動。近日，這一原始理論創新以及Ⅰ期臨床試驗成果發表於國際權威學術期刊《自然》。

“這可能是我這輩子最重要的工作。”作為國際知名結構藥理學家，徐華強從事新藥研究30年，在《自然》《科學》《細胞》三大頂刊發表43篇論文，連續多年被評為“全球高被引科學家”。

過去幾十年，制藥界有一個普遍共識：好藥應該在體內停留得越久越好，最好一天吃一次甚至一周吃一次，藥效持續穩定。

這個邏輯在很多疾病治療上是成立的，比如抗感染、抗病毒和抗癌等。但對於代謝、免疫類疾病，它可能是錯的。

以膽汁酸相關肝病為例，代謝功能障礙相關脂肪性肝炎、原發性膽汁性膽管炎和原發性硬化性膽管炎的共同點是膽汁酸代謝異常。膽汁酸是肝臟分泌的一種物質，其作用是幫助消化脂肪，但它本身有毒性。因此，健康狀態下它會隨進餐與空腹“潮起潮落”。

膽汁酸通過激活膽汁酸受體（FXR）來工作。隨著膽汁酸的“潮起潮落”，FXR這個“開關”也隨之一開一合。但過去20多年裡，國際上進入臨床試驗的20多種FXR激動劑幾乎都是“長效”設計，半衰期長達十幾個小時甚至數天，會持續激活FXR，相當於一直按住“開關”不鬆手。

“一直按著開關，受體就會逐漸減少、失靈，藥物不僅沒效，還帶來副作用。”徐華強解釋。至今，對於原發性硬化性膽管炎等多數膽汁酸相關肝病，依然缺乏有效的治療藥物。

“快進快出”的想法，不是憑空冒出來的。這一思路的種子，早在徐華強30年前剛進入制藥行業時就埋下了。1996年，他在葛蘭素史克工作，當時公司研發了一類糖尿病藥物激動劑，其中有一個分子叫羅格列酮，另一個叫吡格列酮。前者的活性比后者強40倍，但最后在市場上成功的反而是后者，因為活性太強的羅格列酮副作用太大。另一個例子是哮喘藥。糖皮質激素是治療哮喘的常用藥，它的半衰期很短。因為如果它在體內停留太久，全身性副作用會非常嚴重。

做藥並不是活性越強越好，也不是在體內待得越久越好。還是要道法自然，順應人體生理節律。

徐華強和李佳提出了藥物設計的“第一性原理”：健康是一種動態的生理穩態，疾病則是這種穩態被打破，理想的藥物應當恢復並強化正常的生理節律，而非將其打破。基於這一共識，他們設計合成了一款能模擬膽汁酸自然節律的分子——Linafexor。在動物實驗中，它的半衰期不到1小時，避免了因“長期疲勞”而失靈。

這款候選新藥在美國完成了I期臨床試驗，結果與設計預期一致，沒有出現一例與藥物相關的不良事件。據介紹，Ⅱ期臨床試驗數據顯示，該藥對於原發性膽汁性膽管炎與代謝功能障礙相關脂肪性肝炎均展現出明確的療效，並具有突出的安全性表現。去年7月，該候選新藥獲得美國食品藥品監督管理局突破性療法認定。

“這項研究最大的意義，在於它走出了一條從原始理論創新到臨床研究的路徑。”李佳說。許多生理過程，比如激素信號、免疫調節、晝夜節律代謝，同樣依賴“節律性”而非“持續性”信號。在藥物設計中考慮這些天然節律，可能有助於降低部分新藥因毒性導致的研發風險。

回顧“十年磨一劍”歷程，最難的是“找經費”。研發初期，很多人說“半衰期這麼短成不了藥”，融資之難可想而知。“好在上海市一直把我們作為重點扶持項目，特別是去年，上海市科創、上海國投、浦東科創等機構支持，帶動社會資本投入，推進了研究工作。”徐華強說。

（來源：解放日報 記者 黃海華）