在滬走通研發、臨床、制造、應用等醫藥創新環節，全球首個實體瘤CAR-T產品獲批上市

全鏈條加速，上海“土博士”團隊跑贏歐美

■上海積極打造“全球創新藥械最友好城市”，致力於“研發+臨床+制造+應用”全鏈條加速，通過各類政策工具和服務舉措營造生物醫藥創新生態，讓企業和科研團隊快速走通從研發到應用的各個環節。科濟藥業創始人李宗海說：“從產品准入到保險支付、再到醫院配備，上海真正做到了‘扶上馬，送一程’，為創新藥打通了商業化‘最后一公裡’。”

記者昨天從國家藥監局獲悉，全球首個獲批用於實體瘤的CAR-T（嵌合抗原受體T細胞）產品在上海誕生——科濟藥業研發的“愷力美”（通用名：舒瑞基奧侖賽注射液）獲國家藥監局批准上市，用於治療符合條件的晚期胃癌和食管胃結合部腺癌。“這種療法為患者帶來顯著臨床獲益，不僅填補了晚期胃癌后線治療的空白，更開創了實體瘤細胞治療的全新時代。”舒瑞基奧侖賽臨床研究牽頭研究者沈琳教授說。

帶領團隊實現這一重大突破的科學家，是科濟藥業創始人、首席執行官李宗海博士。一家瑞士媒體採訪他時，稱他為“homegrown”（土生土長的）科學家。這位沒有留洋經歷的上海“土博士”，如何做到在生物醫藥前沿賽道領先歐美企業，終結CAR-T療法只能治療血液腫瘤的歷史？

跟蹤論文，基礎研究取得突破

李宗海在福建農村長大，在中南大學湘雅醫學院讀書時，兩位舅舅因癌症去世，讓他立下了“為攻克癌症而奮斗”的人生志向。2002年，他考入上海市腫瘤研究所，師從顧健人院士研究腫瘤基因治療。2005年博士畢業時，一些同學赴歐美做博士后，而他選擇留在上海市腫瘤研究所。

憑借出色的科研能力，李宗海一畢業就擔任了生物治療研究組組長，開始研究各種國際前沿的腫瘤療法。自體CAR-T療法就是其中一種，它利用人體自身免疫系統開展個體化治療：先通過白細胞分離，從患者體內提取T細胞﹔再用CAR（嵌合抗原受體）對其修飾，讓T細胞能識別癌細胞上特定抗原﹔完成基因工程修飾后，將CAR-T制劑回輸給患者。

2012年，全球首例被CAR-T治愈的白血病兒童在美國出現。《科學》雜志將CAR-T等癌症免疫療法評為“2013年十大科學突破”之首。此后十余年，全球陸續有十余款治療血液腫瘤的CAR-T產品獲批上市。然而，治療實體瘤的CAR-T產品卻遲遲沒有現身，直至舒瑞基奧侖賽獲批。這個突破在國際上至少領先“一個身位”，因為歐美企業研發的實體瘤CAR-T產品尚無一款進入關鍵臨床試驗。

用CAR-T治療實體瘤為何這麼難？李宗海解釋：“血液腫瘤好比分布在血液裡的散兵游勇，實體瘤則是碉堡裡的頑敵，用免疫細胞消滅實體瘤要打攻堅戰。”

為攻克這個難題，他從2010年起堅持每天查閱論文，了解這個領域的全球科研進展。他還善於邏輯分析，經常思考多篇相關論文的結論是否存在矛盾，其中是否隱含創新突破點。帶著這些思考，他走進實驗室，驗証自己的創新想法。

2018年9月，李宗海團隊的基礎研究成果發表於《美國國立癌症研究所雜志》，在國際上首次識別、驗証了Claudin18.2蛋白是實體瘤相關抗原及CAR-T療法的可行靶點。這個蛋白就是舒瑞基奧侖賽的作用靶點，它在健康組織中的表達有高度細胞特異性，隻在分化的胃黏膜上皮細胞中低表達，而在胃癌細胞中高表達。在李宗海看來，“找到一個好的靶點，意味著成功了一半。”

CAR-T回輸前的清淋（短程淋巴細胞清除化療）創新方案，也是舒瑞基奧侖賽成功上市的一個因素。為突破實體瘤的堅固“碉堡”，李宗海團隊嘗試多種方案后，提出在傳統清淋方案基礎上，加入低劑量的白蛋白結合型紫杉醇。紫杉醇有降解腫瘤基質的作用，能助力CAR-T殺入“碉堡”，消滅癌細胞。

留崗創業，新藥審評改革受益

上海“土博士”團隊領先歐美的背后，還有一段“留崗創業”的往事。

2014年，上海開始加快建設具有全球影響力的科創中心，促進科技成果轉化、支持科研人員創業等改革呼聲越來越高。李宗海當時是上海市腫瘤研究所的研究員，在CAR-T治療實體瘤領域已取得進展，用CAR-T清除了小鼠體內的肝癌細胞和腦膠質瘤。為了把實驗室成果轉化為產品，他和師弟王華茂博士打算創業。

這個想法得到了上海市腫瘤研究所領導班子的支持，研究所提出“留崗創業”方案——李宗海和王華茂只要完成所裡的科研任務，就能保留崗位、創辦公司。於是，兩人創立了科濟生物，寓意“科創濟世”。

這個創業方案對公司發展很有利。通過上海交大醫學院附屬仁濟醫院與上海市腫瘤研究所“院所合一”機制，李宗海團隊研發的肝癌、腦癌CAR-T完成臨床前研究后，很快進入仁濟醫院，開展研究者發起的臨床研究（IIT）。2015年5月，仁濟醫院腫瘤介入科與科濟生物合作，啟動了全球首個靶向GPC3蛋白的CAR-T治療晚期肝細胞癌臨床研究。兩例患者經局部治療聯合CAR-T輸注后，在長期隨訪期間均呈無瘤狀態，至今已無瘤生存10年以上。

“在單位支持下，研究者發起的臨床研究機制加速了細胞治療藥物發展，讓研發和臨床高效銜接，這是我們率先實現實體瘤CAR-T產品上市的一個原因。”李宗海說，“這些年，國家實施的新藥審評審批制度改革，也是我們全球領先的重要原因。”作為全球首創新藥，舒瑞基奧侖賽先后獲“突破性治療品種”認定和“優先審評”資格，進入了審評審批快速通道。

制度改革催生的成果，得到了資本市場青睞。2016年3月，科濟生物完成3000萬美元B輪融資，創下當時中國細胞治療領域的最大單筆融資紀錄。此后，科濟生物及其母公司科濟藥業又完成3輪高額融資。2021年6月，科濟藥業依照“港股18A”制度，在沒有產品銷售收入、未盈利的情況下登陸港交所主板。

全鏈條加速，政府“陪跑”企業

2024年2月，治療復發或難治性多發性骨髓瘤的“賽愷澤”（通用名：澤沃基奧侖賽注射液）獲國家藥監局批准上市，這是科濟藥業首個實現銷售的CAR-T產品。從治療血液腫瘤的“賽愷澤”到治療實體瘤的“愷力美”，科濟藥業完成了中國創新藥從跟跑、並跑到全球領跑的躍升。

公司正在制訂“出海”策略，計劃逐步進入新加坡、日本、韓國、美國等國家和地區。隨著舒瑞基奧侖賽在中國獲批上市，科濟藥業計劃與歐洲藥品管理局進一步溝通，推動該藥在歐洲的注冊上市進程，為更多胃癌患者帶來福音。

談及這款全球首創、中國首發的創新藥，市科委一位處級干部感慨：“這些年，我們看著科濟一點點成長起來。”

“十四五”時期，上海積極打造“全球創新藥械最友好城市”，致力於“研發+臨床+制造+應用”全鏈條加速，通過各類政策工具和服務舉措營造生物醫藥創新生態，讓企業和科研團隊快速走通從研發到應用的各個環節。市科委、市衛健委、市醫保局、市藥監局、國家藥監局藥品審評檢查長三角分中心等部門還組建了上海市生物醫藥產業工作專班，形成跨部門合力，打通產業全鏈條堵點，在重點企業發展中一路“陪跑”。

身處國際一流的創新生態，科濟藥業順利走通了研發、臨床、制造、應用等醫藥創新環節。2019年，公司在上海市戰略性新興產業發展專項資金支持下，在金山區建成CAR-T商業化生產基地，此后獲得中國首張CAR-T藥品生產許可証，實現了從上游原料到下游成品的全鏈條自主把控。今年2月，科濟藥業子公司與上海灣區高新區的平台企業簽署戰略合作協議，將建設一座總投資約3.7億元的CAR-T商業化生產基地。

在應用端，澤沃基奧侖賽獲批上市后僅一個月，就被納入“滬惠保”CAR-T治療藥品目錄。李宗海說：“從產品准入到保險支付、再到醫院配備，上海真正做到了‘扶上馬，送一程’，為創新藥打通了商業化‘最后一公裡’。”

據了解，科濟藥業已將研發重心轉向通用型CAR-T療法。這種新興療法不是從患者本人，而是從健康志願者的外周血裡提取T細胞，再以此為原料，批量化生產CAR-T。與定價高達上百萬元的自體CAR-T療法相比，通用型CAR-T的生產成本隻有其幾十分之一，未來如獲批上市，將大幅提升CAR-T療法的普惠性。而且，病人不再需要抽血后等一個月再回輸，就診后即可輸注“現貨”。

科濟藥業還在研發更前沿的體內CAR-T療法——在患者體內原位制備CAR-T，其生產成本也遠低於自體CAR-T療法。

“未來兩三年，我們還要開設10條以上管線！”這位“土博士”提出了公司新目標：加快推進各條新藥管線研發，把越來越多的CAR-T療法推向市場，為廣大癌症和自身免疫性疾病患者帶來新的希望。

（來源：解放日報 記者 俞陶然）