在中國科學院上海有機化學所，提到馬大為，師生們無不豎起大拇指：“馬老師，是我們這兒旗幟性人物”。以他姓氏命名的“烏爾曼-馬”反應，解了百年科學難題，被國際同行評價為“現代藥物發現最常用的方法之一”“要改寫化學教科書的反應”﹔他40年培養近百位研究生和博士后，很多成為科研界和產業界的翹楚。

8月26日，馬大為的榮譽牆上再添一枚勛章——上海市科技功臣獎。中國科學院上海有機化學研究所所長胡金波在介紹馬大為的事跡時評價：“要有所為，更要有所大為，我們覺得他就是當之無愧的‘大先生’！”

面對榮譽，馬大為一如既往的謙遜、幽默：“那些報獎材料是給評獎人看的，我就是個普通的科研人員。”

中國科學院院士、上海有機化學所研究員馬大為在實驗室。採訪對象單位供圖 

大學問—— “哪怕再尋找10年，也許我這輩子都不一定能找到，但也要繼續懷有探尋重大問題的勇氣！”

上海科技功臣獎自2001年設立至今，上海有機化學所有三位院士獲此殊榮，從蔣錫夔院士到林國強院士，再到今年獲獎的馬大為院士，三代科學家代表和傳承上海有機所“敢想、敢說、敢做，嚴肅、嚴密、嚴格”的學術傳統和治學精神。

“年輕科研人員要勇敢地跳出舒適區，去探索無人區，在學科交叉的研究中找真問題，有些問題可能一時解決不了，但要放在心上，日后通過自己的研究找到解決辦法。”馬大為說，自己對科研的執著和治學的嚴謹，是從導師陸熙炎院士那裡沿襲而來的，“陸熙炎教授是一個非常認真的導師，對學生的基本要求就是獨立思考，實驗操作要准、要認真。在他的指導下，我的科研基礎打得很牢。”

馬大為的“第一跳”發生在1989年，他從上海有機所博士畢業，獲得公派出國深造的機會。所裡一位老先生說，馬大為在讀博士期間已經把金屬有機化學研究得差不多了，建議他換研究方向，學點新東西。“老先生的話在我心裡埋下了一顆種子。”馬大為做了“大膽”的決定，轉向當時國內尚屬空白的新領域——有機化學與生命科學交叉的藥物合成研究。

1994年，結束在美國的博士后研究后，馬大為“第二跳”，放棄美國3萬美金年薪的工作，回到月工資才幾百元的上海有機所。“當時所裡面臨科研人員青黃不接的問題，連間像樣的實驗室都沒有，馬大為從找經費、搭實驗室開始，開展合成藥物的研究，把在國外所學運用在科研探索中。”林國強院士回憶。

國內條件與國外有著天壤之別，馬大為卻不以為意，“國家需要，社會公眾需要，就是我要努力的方向”，他一頭扎進抗腫瘤藥物的合成實驗中。1998年暑假，馬大為在合成蛋白激酶抑制劑的實驗中意外發現一類氨基酸分子，可以提高烏爾曼反應的效率。

烏爾曼反應由德國化學家1901年發現，將當量銅作為催化劑，能構建出化學和制藥工程中需要的碳碳和碳雜鍵的偶聯反應。但在經典的烏爾曼反應中，溫度需要達到150—260攝氏度。苛刻的反應條件，使得適用這一反應的化合物很少。1995年，美國科學家又發現了鈀催化方法，雖然在醫藥與農藥分子的合成上得到了廣泛應用，但是鈀金屬價格昂貴，其持續推廣應用成本較高。

“當時不知道烏爾曼反應，只是發現這類氨基酸分子用作催化劑后，形成碳碳和碳雜鍵的效率大為提升，是后來查了資料才知道的。”多年后回憶那一刻，馬大為顯得雲淡風輕。

這個突破性的成果攻克了有機化學領域的世紀難題，為中國科學家贏得了該研究方向的原創性地位。時年35歲的馬大為憑借此項研究在國際學術界嶄露頭角，一戰成名。一切看似運氣加持，一切又是有跡可循，如馬大為所言，“科學探索，正是有目標的堅持與偶然發現相結合的一個過程。”成功的背后是常人難以想象的堅持，為了探尋比氨基酸分子催化效率更高的配體，馬大為又經歷了十年的“屢戰屢敗、千錘百煉”，期間有4、5屆的學生接力參與。直至2015年，他的團隊找到了草酰二胺配體，首次實現了芳基氯化物的高效碳雜鍵的偶聯反應，這個新的催化反應無需劇烈條件，在室溫到100度之間即可發生，這一裡程碑式的成果被國際同行稱為“Ullmann-Ma反應”，如今已廣泛應用於新藥研發和新材料創制。

如今，耳順之年的馬大為，還在找尋下一代“更高效更便宜”的配體，他說：“哪怕再尋找10年，也許我這輩子都不一定能找到，但也要繼續懷有探尋重大問題的勇氣！”

馬大為在國際有機化學會議上作大會報告。採訪對象單位供圖

大情懷—— “我們每簡化一步合成步驟，就能降低制藥成本，患者就能買到更便宜的藥。”

除了催化偶聯反應研究，馬大為更多的時間用於天然產物全合成和藥物化學。胡金波說馬大為是有機化學領域的“全才”：“有機合成方法學，重要生物活性的萜類和生物鹼類天然產物全合成，特殊靶點和細胞凋亡過程的小分子調節劑發現，馬老師廣泛涉獵，潛心科研。”

天然產物的全合成過程往往很復雜，殊途同歸，比拼的是誰的路線最短最省錢。抗癌藥曲貝替定由於結構復雜，被稱為世界上最難合成的兩個抗癌藥物分子之一，全合成需要40多個步驟，而且收效低，因此貴比黃金，一克要一萬美金。

馬大為說，藥物創新是一個高度試錯的過程，需要非常緊密的合作，而且投入非常大。“要做好十年才出成果，甚至做了七八年結果失敗了，一切歸零的准備”。

但他不畏艱難，他所思所想皆是如何為患者找到便宜的好藥：“我們每簡化一步合成步驟，就能降低制藥成本，患者就能買到更便宜的藥。我希望我們的研究成果能真正為民所用，對社會有益。”

經過多年的努力，馬大為團隊為曲貝替定找到了一種迄今為止最簡便的合成路線。 “我們的新路線僅需要26個步驟，比原路線縮短了1/3。”馬大為團隊的研究成果在中科創越藥業實現生產，惠及全球數萬名患者，中國也因此成為曲貝替定原料藥全球最大供應商。

此外，馬大為還發現了一些藥物先導化合物，其中有兩個候選藥物分別在歐洲和中國進入一期臨床實驗。40多年的科研工作中，他完成了超過70種復雜活性天然產物的高效全合成，其中近半是首次全合成，為我國合成化學的發展做出了基礎性貢獻。

“馬老師有個習慣，每次工藝改進成功后，都要我們計算精簡了多少步驟、節約多少成本，能為患者省下多少錢。”他的學生們說，正是這種將科學理想與社會責任緊密結合的情懷，影響了一代年輕化學家的職業選擇。

馬大為（中）指導學生做實驗。採訪對象單位供圖

大仁愛—— “我需要和學生一起面對問題，他們決定了科學的未來。”

馬大為獲得2018年未來科學大獎-物質科學獎后，拿出這項大獎的300萬元獎金，在母校河南社旗第一高中設立了“未來獎學金”，用於獎勵品學兼優的學生。“我還記得年輕時的自己，受到一些鼓勵，就會充滿勇氣往前沖。希望這些孩子不斷地找到學習的興趣，發現問題，挑戰自己。”馬大為道出自己捐資助學的初心。

“看見大步流星、走路帶風的馬老師，就知道他的課題組有多忙。”馬大為的課題組是上海有機化學所出了名的“高精尖”，但成材率高。他的實驗室已成為國際知名的有機合成研究中心，培養了近百名研究生和博士后，其中二十余人已在國內外知名高校擔任教授。

上海有機化學所研究員丁克說，2006年他受到馬大為感召回國，曾一度也迷茫無法確定科研方向。“馬老師對我說，專注做你該做的事情。”一句話醍醐灌頂，丁克從此做了20年的蛋白激酶研究。他的辦公室在馬大為隔壁，好處是隨時可以和馬大為討論問題，但同時丁克也感到無形壓力和鞭策，“馬老師早到晚走，他不走，我也不好意思走。”丁克說。

左智偉在跟隨馬大為攻讀博士期間，接手了一位國際頂尖科學家做了十幾年都沒有做出來的天然產物來合成。他說，馬老師總是和學生並肩作戰，給他們挑戰世界性難題的勇氣，跟著馬老師做科研雖辛苦卻久久回甘。多年后，當左智偉成為上海有機化學所的課題組組長，帶學生做課題時，更能體會什麼是真正有價值的科研，“研究真問題，值得持之以恆的投入”。

對此，馬大為有自己的育人哲學：“我需要和學生一起面對問題，他們決定了科學的未來。”

不出差的日子，馬大為每天都會在辦公室工作10-12個小時，幾十年如一日。過去，孩子小，他會帶來實驗室，工作帶娃兩不誤。這些年，他覺得每天往返浦東的家和零陵路的實驗室，路上浪費太多時間，索性不住浦東的大房子，租住在有機所旁邊的一間小公寓裡。“辦公室對我的確有吸引力，每天都要看看文獻處理下工作，心裡才踏實。”他笑著說，眼角的皺紋裡藏著無數個與分子對話的日夜。

馬大為總結自己的學術生涯就像合成一個復雜分子，需要耐心地一步步搭建碳架，最終才能看到完整的結構。“我很幸運，這輩子隻做了有機化學這一件事，但這件事足夠豐富我整個人生。”

窗外，梧桐頂著三伏天的燠熱，向行人遞送著絲絲涼意。這情形讓馬大為又想起發現“烏爾曼-馬”反應的那個暑假。實驗室裡，又一批年輕的科研人員正在馬大為的指導下，繼續著探索分子世界的旅程。那些燒瓶裡跳動的分子，仿佛在訴說著一位大先生關於堅持與熱愛的科學故事。

（來源：人民日報中央廚房-大江東工作室）

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