上海藥企項目獲國家科學技術進步獎二等獎

建評價體系，讓中藥注射劑更安全

前不久，2023年度國家科學技術獎勵大會召開，由上海凱寶藥業股份有限公司（以下簡稱“凱寶藥業”）參與完成的“中藥質量檢測技術集成創新與支撐體系創建及應用”項目獲評國家科學技術進步獎二等獎。

位於上海市奉賢區的凱寶藥業是一家從事現代中藥研發、生產和銷售的綜合性制藥企業。其獲獎成果是通過近紅外光譜、指紋圖譜、DNA分子鑒定、全過程數字化生產等技術，實現中藥注射劑“痰熱清注射液”從藥材種植、採收、加工、提取及制劑生產到臨床配伍等全產業鏈的安全性及有效性控制，並為其建立全過程質量控制技術規范和藥品質量檢測標准。

這套全流程檢測方法集成創新和評價體系的建立，突破了傳統中藥注射劑成分不明確、藥效作用機制不明晰、生產過程不可控、質量標准難以統一、沒有嚴格的上市前研究等核心問題，提高了注射劑的安全性和質量可控性。

中藥注射劑“成分不明”

走進凱寶藥業的生產車間，淡淡的中藥材香氣扑面而來。每天，20萬支痰熱清注射液從這裡走下生產線，被送往全國各地的醫院。

痰熱清注射液是凱寶藥業的代表產品。其配方源自古方，歷經十余年研制而成。作為復方中藥，由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹5味藥材組成。凱寶藥業生產技術負責人薛東升告訴記者：“5味藥協同作用，不但能清熱解毒、抗菌消炎，還能提升患者的肌體免疫力。”

據了解，痰熱清注射液是中國中醫科學院原院長、中國工程院院士王永炎教授和北京中醫藥大學中藥學院曹春林教授研發的現代化中藥。自2003年上市后，痰熱清注射液就被上海市政府列為非典防治新產品。在隨后的“甲型H1N1”“登革熱”“新冠”等十余次重大疫情的防治中，被國家衛健委和國家中醫藥管理局列入臨床指南用藥，並於2006年被國家發改委列為“流感防治中成藥儲備用藥”，成為國家戰略儲備藥品。

這些成果並非一蹴而就。薛東升坦言，早期的痰熱清注射液有著傳統中藥注射劑的缺陷，其引發的臨床不良反應時有發生。“主要原因是成分不明確。西藥所使用的化學藥注射劑，大多是單分子結構的化合物，結構簡單、化學性質穩定。但中藥的成分相當復雜，通常是由成百上千種不同成分構成的藥材配伍而來，再通過炮制、提取、精制而成。雖採用一定的分離純化手段，但仍難以區分有效成分與雜質。”薛東升說，比起單方中藥，或尋常僅兩三味藥材組成的同類產品，這個困境在由5味藥材組成的痰熱清注射液上體現得更加明顯。

復旦大學藥學院教授王建新說，由於早期研發缺乏技術支撐，生產者很難界定藥材的真偽、道地性，把握制藥過程中有效成分的萃取程度、成品有效成分含量等標准化問題，導致即便是同種中藥注射劑，不同批次間也會產生較大差異。在過去很長一段時間，連同痰熱清注射液在內的中藥注射劑大類成為藥品不良反應的“重災區”。

因此，2007年，原國家藥監局發布《中藥、天然藥物注射劑基本技術要求》，並在2009年提出中藥注射液的再評價工作，對中藥原料輔料的物質基礎研究、藥品生產過程的風險點評估、質量標准體系建立和藥品有效成分研究提出了定量要求。歷年的《國家醫保藥品目錄》也對中藥注射液提出了更明確、嚴格的使用要求與限制。

換言之，想要保住市場，中藥注射劑必須証明其安全有效，必須要做再評價，圍繞藥品安全性、有效性和質量可控性進行打磨。

從物質基礎研究開始把關

作為中藥注射劑研究評價工作的具體執行者，藥企是此政策下的重要相關方。凱寶藥業的總經理周迎賓說，自2009年起，凱寶藥業就按照國家出台的再評價標准不斷進行質量提升，在物質基礎研究、藥理作用機制研究及標准建立等方面持續探索。“對於治病救人的產品，我們更需要把它的安全性和有效性說清楚。”

首先是項目最基礎也最核心的部分——物質基礎研究。據介紹，凱寶藥業在2009年就啟動了痰熱清注射液“689”物質基礎研究項目，通過與上海藥檢所合作，對痰熱清注射液內所含的化學成分進行定量分析，在此基礎上篩選出藥理機制明確的有效成分，進而在后續生產中對有效成分進行控制。簡單來說，就是先弄清楚藥材本身和注射劑產品“總共有哪些成分，其中有效成分是什麼，有多少”等問題。

在此環節中，兩個核心技術不容小覷。一方面，為了從源頭控制藥材的質量，凱寶藥業與上海市藥檢院、中國中醫科學院合作，通過中藥材DNA條形碼分子鑒定技術，為生產痰熱清注射劑所需的5味藥材建立基因身份証，以更科學的方式解決中藥材與混偽品的物種識別問題。另一項是指紋圖譜技術。通過與上海藥檢所合作，凱寶藥業在痰熱清注射液的生產過程中，對原料、中間體、制劑、成品等環節均建立了指紋圖譜，由光譜儀器對每一味中藥材和最終產品的有效成分進行掃描，通過比照由大數據分析后建立的標准圖譜，確保各批次間的相似度不低於90%，由此控制產品質量。“標准模型是動態的，樣本數量越多，檢測標准越完善。”

通過綜合運用兩種技術，最近一次的痰熱清注射劑再評價結果顯示，注射劑中總固體中結構明確成分的含量為80.8%，可測成分在總固體量中的佔比為80%。經質量研究，明確結構成分在指紋圖譜中得到體現的佔比為93%，高於國家中藥注射劑再評價標准。

確保中藥生產全過程可控

凱寶藥業的藥品生產車間有10萬平方米，但走在其中，幾乎看不到任何員工的身影。這裡有一套智能化系統，在巨大的儀器中，中藥材被烘干、提取、純化。

在中藥提取自動化控制中心，3名員工正通過網聯設備和對所有儀器遠程管理，輕點鼠標就能控制生產過程中的氣壓、蒸汽、純化水量、濕度等2600個參數。在中藥材的提取過程中，類似的控制點越多，提取過程越科學嚴密。

“生產過程控制是確保中藥產品安全性、有效性的重要環節。隨著產品質量標准提升，工藝技術、控制技術也要不斷完善。”薛東升說，自2005年起，凱寶藥業就與浙江大學、清華大學等高校院所展開自動化控制技術合作，並在此后近20年裡不斷提升工廠數字化水平，先后建立中藥數字化提取車間、藥品生產在線檢測系統及全過程質量追溯系統，通過集成數字化生產、在線監測技術等手段，建立起基於大數據分析和人工智能的中藥制藥數據挖掘與智能調節系統，讓中藥注射劑實現全生產流程的可視化和制藥過程的反饋優化控制。

薛東升說，2013年，凱寶藥業還在國家中醫藥管理局指導下開展了臨床安全再評價研究，採用循証醫學的方法做了近3萬例研究。結果顯示，標准和工藝提升后，痰熱清注射液的不良反應發生率僅為0.27%，臨床使用安全性有所保障。此外，近20年的不斷完善，目前針對痰熱清注射液的生產全過程，凱寶已形成16項技術規范和16項質量標准。

王建新坦言，近年來，不少頭部藥企都在就中藥注射劑的再評價和質量提升開展研究工作，但凱寶建立的這套檢測體系和質量標准，其創新點在於“全過程”與涉及藥材種類的復雜性。“一方面，從藥材到生產，從臨床使用到循証，都有對應標准的檢測體系為保証品質提供支撐﹔另一方面，痰熱清注射液涉及的藥材成分比市面上大部分中藥注射劑更多，過程控制更復雜精細。盡管這套方案針對的藥材和藥品是有限的，但相同的模式可應用於更廣泛的中藥注射劑生產領域，為傳統中藥現代化轉型提供一種可復制的解決方案。”（記者 沈思怡）

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